Thrombose: Niedermolekulares Heparin zur Therapie und Prophylaxe in der Hand des Arztes

Gerinnungshemmende Wirkstoffe
Zur Vorbeugung einer Thrombose mit der Folge von Hirnschlag oder Lungenembolie werden gerinnungshemmende Wirkstoffe (z.B. Heparin, Cumarin) verabreicht. Kompressionsstrümpfe und der Erhalt der Mobilisierung dienen zusätzlich zur Vermeidung einer Thrombose oder einer Embolie.

Eingesetzt werden in der Langzeittherapie vor allem Vitamin K – Antagonisten (Cumarine) sowie im Umfeld von Operationen in Verbindung mit Bettruhe Heparine, die als niedermolekulares Heparin oder unfraktioniertes Heparin zur Verfügung stehen.

Nachteile der Vitamin K Antagonisten sind vor allem ihr geringes therapeutisches Fenster und die Pflicht zu ständigen Kontrollmessungen, die die Lebensqualität beeinflussen.

Niedermolekulares Heparin
Heparin dient zur Hemmung der plasmatischen Gerinnung. Eingesetzt wird es bei akuten thromboembolischen Ereignissen oder dem hochgradigen Verdacht hierauf. Hierzu zählen die Tiefe Beinvenenthrombose (TBVT), die Lungenembolie (LE), der Herzinfarkt (MI) oder auch das akute Koronarsyndrom (ACS).

Die niedermolekularen Heparine (NMH) sind kurzkettige Heparine, die nicht kontinuierlich intravenös, sondern ein- bis zweimal täglich subkutan gespritzt werden. Der Vorteil liegt in der körpergewichtsadaptierten Gabe ohne Kontrollmessungen. Da NMH über die Nieren ausgeschieden werden, im Gegensatz zum hepatischen Abbau der normalen Heparine, ist eine Gabe bei Nierenfunktionsstörung nicht möglich.

Vorteile der niedermolekularen Heparine (NMH) lassen sich wie folgt zusammenfassen

• NMH zeigen eine bessere Dosissteuerbarkeit
• Routinemäßige Kontrollmessungen sind nicht erforderlich
• NMH weisen ein niedrigeres Blutungsrisiko auf
• das Osteoporoserisiko, gemessen an der Abnahme der Knochendichte, ist bei Gabe von NMH zu vernachlässigen.

Ältere Patienten mit Bettruhe sollten prophylaktisch NMH erhalten ebenso wie Patienten mit vorhergehender Thrombose und Patienten mit Tumorerkrankungen.


Experten nehmen Stellung in unseren Internet-TV-Beiträgen zum Thema: Thromboseprophylaxe

Ist das NMH Enoxaparin besser als unfraktioniertes Heparin?
Wirksamkeit und Verträglichkeit niedermolekularer Heparine sind bereits mehrfach im Vergleich mit unfraktionierten Heparinen untersucht worden. Dabei erwiesen sich Therapie und Prophylaxe mit Enoxaparin den Gaben unfraktionierten Heparins signifikant überlegen.

Das Standardheparin verursachte in 10,4 Prozent aller Fälle ein thromboembolisches Ereignis. Unter Enoxaparin-Prophylaxe waren es 8,4 Prozent. Dies entspricht einer Risikoreduktion von 19,2 Prozent. Vor allem Patienten mit einem höheren thromboembolischen Risiko profitierten dabei deutlich mehr von Enoxaparin als vom Standardheparin. Unerwünschte Arzneimittelwirkungen traten signifikant seltener unter Enoxaparin auf. Belegt werden diese Aussagen durch die EXCLAIM-Studie.

EXCLAIM-Studie: Das Wichtigste in Kürze
Nur etwa jeder zweite stationäre Patient erhält weltweit eine Behandlung, die das Risiko einer Thrombose oder Lungenembolie während seines Krankenhausaufenthaltes wirksam senken kann.

Akut erkrankte medizinische Patienten haben ein hohes Risiko einer Venenthrombose. Der Nutzen einer Thromboseprophylaxe mit Enoxaparin (10±4 Tage) in dieser Patientenpopulation ist bereits bewiesen und gilt als Standardregime [1]. Jedoch deutet die klinische Praxis darauf hin, dass das Risiko einer VTE länger als nur 10 Tage bestehen kann, vor allem bei Patienten mit eingeschränkter Mobilität [1]. Die Wirksamkeit und Verträglichkeit einer verlängerten Prophylaxe bei diesen medizinischen Patienten war bisher noch nie untersucht worden, obwohl sie für mehrere chirurgische Hochrisiko-Patientenpopulationen nachgewiesen worden ist [2,3] und daher in internationalen Richtlinien empfohlen wird [4].

Nicht nur die Notwendigkeit einer Thromboseprophylaxe bei internistischen Patienten sondern auch die Effektivität einer verlängerten Thromboseprophylaxe konnten in der EXCLAIM-Studie aufgezeigt werden, deren Ergebnisse auf dem XXI. Kongress der ISTH (International Society on Thrombosis and Haemostasis) im Juli 2007, erstmals präsentiert wurden.

Die EXCLAIM-Studie ist somit die erste internationale, multizentrische, prospektive, randomisierte, placebokontrollierte Doppelblindstudie, die der Frage nach dem Nutzen einer verlängerten Thromboseprophylaxe bei akutmedizinisch hospitalisierten Patienten nachging. Es wurden 5105 Patienten in 370 Prüfzentren in 20 Ländern einbezogen.

Aufgenommen wurden Patientinnen und Patienten im Alter von >= 40 Jahren mit seit kurzem (bis zu 3 Tage) eingeschränkter Mobilität (Grad 1 und 2) und die zumindest eine der vorab definierten Erkrankungen aufwiesen: Herzinsufffizienz der NYHA-Klasse III oder IV, akute respiratorische Insuffizienz ohne die Notwendigkeit einer mechanischen Ventilation und andere akute Erkrankungen wie z.B. ischämischer Schlaganfall, Infektion ohne septischen Schock, rheumatische Erkankungen, entzündliche Darmerkrankung oder aktiver Krebs.

Alle erhielten zunächst 10±4 Tage lang einmal täglich 40 mg Enoxaparin subkutan und dann weitere 28±4 Tage lang in randomisierter Weise das gleiche Enoxaparin-Regime oder Placebo.

Resultate
Die 5-wöchige Prophylaxe mit Enoxaparin resultierte im Vergleich zur 10-tägigen Behandlung in einer 44%igen Risikoreduktion thromboembolischer Ereignisse wie tiefer Venenthrombosen und/oder Lungenembolien.

Die Studie belegt, dass eine verlängerte Prophylaxe mit Enoxaparin auf 5 Wochen wirksamer ist als ein 10-tägiges Regime zur Senkung des Risikos von venösen Thromboembolien (VTE) bei akut erkrankten internistischen Patienten mit eingeschränkter Mobilität.

Die unter Enoxaparin nach 38 Tagen beobachtete statistisch signifikante relative VTE-Risikoreduktion hielt auch nach 90 Tagen noch an (3,0% vs. 5,2%; p=0,0015).

"Ähnlich wie die MEDENOX-Studie, die erstmals den Nutzen einer Thromboseprophylaxe bei akut erkrankten medizinischen Patienten bewiesen hat, sollte die EXCLAIM-Studie ein Meilenstein in der Verbesserung des Versorgungsstandards für Patienten mit hohem VTE-Risiko sein. Sie liefert weitere überzeugende Argumente für Enoxaparin als Referenztherapie in der VTE-Prophylaxe bei akut erkrankten medizinischen Patienten", erklärt Professor Russell Hull von der Universität von Calgary, Kanada, Vorsitzender des Steering Committees der EXCLAIM-Studie.

Thromboseschutz während und nach der Schwangerschaft
Während die genannten Studien Fakten für den Einsatz der NMH bei Patienten mit internistischen und OP-Patienten auf breiter internationaler Basis lieferten, liegen für Anwendungen bei Schwangeren mit erhöhtem Thromboembolie-Risiko deutlich weniger Daten vor.

Hormone beeinflussen das Gerinnungssystem. So schützen sie beispielsweise den Organismus einer Schwangeren vor Verblutung bei der Entbindung: Das weibliche Geschlechtshormon Estrogen wird erhöht und verstärkt die Tendenz zur Blutgerinnung. Was sich während der Entbindung als eine lebensrettende Wirkung darstellt, birgt nach der Geburt die Gefahr einer entstehenden Thrombose in sich.

Genetische Varianten der Gerinnungsfaktoren (z.B. das Faktor-V-Leiden), die sich nach Einnahme Estrogen-haltiger „Pillen“ besonders stark auswirken, stellen ebenfalls ein erhöhtes Thromboserisiko dar.

Nach Priv.Doz. Dr. von Tempelhoff, Aschaffenburg, geht jede Schwangerschaft mit einem erhöhten Thromboserisiko einher. Daher ist nach seiner Meinung der Einsatz von niedermolekularen Heparinen in der Schwangerschaft vor allem auf der Basis der folgenden Fakten zu diskutieren:

NMH „off label“ in der Schwangerschaft gerechtfertigt?

• Osteoporotische Frakturen sind selten
• Höhere Bioverfügbarkeit und Halbwertzeit (Einmalinjektion)
• höhere anti Xa (antithrombotische) + niedrigere anti Iia Aktivität (antikoagulatorisch)
• bessere Dosissteuerbarkeit, kein routinemässiges Monotoring
• geringe Plättchenaktivierung + Anbindung (vermutlich keine HIT II)
• das Osteoporoserisiko, gemessen an der Abnahme der Knochendichte, ist bei Gabe von NMH zu vernachlässigen. Die Knochendichtemessung zeigt bisher keine Auffälligkeiten vs unbehandelten Schwangeren auf.
• Bis dato ist kein gesicherter Fall einer Heparin-induzierten Thrombozytopenie nach der Gabe von NMH publiziert im Gegensatz zu den unfraktionierten Heparinen mit ca 1-3%

NMH sollte 10 Stunden vor der Geburt/Kaiserschnitt abgesetzt werden. Besonderes Augenmerk ist auch auf die jungen Mütter nach Geburt zu richten, da sie 14 Tage nach der Entbindung ein 38% höheres Risko zu einer Thrombose und ein 22% höheres Lungenembolie-Risiko entwickeln.

Enoxaparin besser als unfraktioniertes Heparin
Zusammenfassend läßt sich festhalten, dass Wirksamkeit und Verträglichkeit niedermolekularer Heparine bereits mehrfach im Vergleich mit unfraktionierten Heparinen untersucht wurden. Dabei erwiesen sich Therapie und Prophylaxe mit niedermolekularem Heparin wie z.B. Enoxaparin den Gaben unfraktionierten Heparins signifikant überlegen. Dies konnte auch in einer multizentrischen Studie(5) mit 665 bettlägerigen Patienten überzeugend belegt werden.

Das Standardheparin verursachte in 10,4 Prozent aller Fälle ein thromboembolisches Ereignis. Unter Enoxaparin-Prophylaxe betraf dies nur 8,4 Prozent. Dies entspricht einer Risikoreduktion von 19,2 Prozent.

Vor allem Patienten mit einem höheren thromboembolischen Risiko profitierten dabei deutlich mehr von Enoxaparin als vom Standardheparin. Unter Enoxaparin ereigneten sich zudem Todesfälle, Blutungskomplikationen und unerwünschte Arzneimittelwirkungen signifikant seltener als unter unfraktioniertem Heparin.

Neuere Erkenntnisse rechtfertigen weiterführende Studien zum Einsatz von Enoxaparin während der Schwangerschaft und nach der Geburt. (Joachim Wolff, MEDIZIN ASPEKTE, 02/2008)

Literatur

• 1. Samama. New England Journal of Medicine 1999; 341: 793-800
• 2. Bergqvist. New England Journal of Medicine 2002; 346: 975-980
• 3. Hull. Ann Intern Med 2001; 135: 858-869
• 4. Geerts. Chest 2004; 126: 338S-400S

Quelle
Vorträge

• PD Dr. med. Georg-Friedrich von Tempelhoff
  Klinikum Aschaffenburg
  Frauenklinik
  Ltd. Oberarzt
  Am Hasenkopf
  63739 Aschaffenburg
  
  
• Prof. Dr. med. Sebastian Schellong
  Universitätsklinikum Carl-Gustav-Carus Dresden
  Direktor des Universitäts GefäßCentrums
  Fetscherstr. 74
  01307 Dresden
  
  
• Prof. Dr. med. Rupert M. Bauernsachs
  Klinikum Darmstadt, Bereich Eberstadt
  Dirketor der Medizinischen Klinik IV
  Heidelberger Landstr. 379
  64297 Darmstadt

Anlaß
Symposium "Antithrombotische Therapie heute und in der Zukunft"
Sponsor: Sanofi-Aventis Deutschland GmbH
im Rahmen der
52. Jahrestagung der Gesellschaft für Thrombose- und Hämostaseforschung e.V.
20.02.2008

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