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Medikamentöse Thromboseprophylaxe – Risiko von tiefen Venenthrombosen bei Kniegelenkendoprothese und Hüftgelenkendoprothese gezielt mit Faktor-Xa-Hemmer vorbeugen
Venenthromboseprophylaxe bei Kniegelenkendoprothese / Hüftgelenkendoprothese - Mit einer Filmtablette des Faktor-Xa-Hemmers Rivaroxaban, über einen Zeitraum von zwei Wochen täglich eingenommen, läßt sich bei elektiven Hüftgelenkersatzoperationen und Kniegelenkersatzoperationen das Risiko einer tiefen Venenthrombose (TVT) um mehr als die Hälfte im Vergleich zum bisherigen Standard Enoxaparin, einem niedermolekularen Heparin, reduzieren. Das ist eine Kernaussage, die sich aus bisher drei ausgewerteten Record-Studien (RECORD = (REgulation of Coagulation in major Orthopedic surgery reducing the Risk of Deep vein thrombosis and pulmonary embolism)-Programm ableiten läßt. Bei chirurgischen Eingriffen an Hüfte oder Knie bedeutet die zeitgemäße Thromboseprophylaxe für jeden Krankenhauspatienten mehr Sicherheit.
Hüftgelenkersatz- und Kniegelenkersatzoperationen häufig Ursache für tiefe Venenthrombosen
Eine der Ursachen für tiefe Venenthrombosen sind in Kliniken größere operative Eingriffe, zu denen Hüftgelenkersatz- und Kniegelenkersatzpoerationen gehören. Die Zahl der Betroffen ist mit jährlich 204.018 Hüftgelenk- und 146.542 Kniegelenk-Endoprothesen (2007) beachtlich.
Aus der Sicht des Anästhesisten bestätigt Dr. med. Helmut Munkel, ENDO-Klinik Hamburg GmbH, Abteilung Anästhesie: „Große orthopädische Eingriffe sind nicht selten blutreich, und so ist die Aufgabe des Anästhesisten auch die eines ‚perioperativen’ Hämostaseologen. Gleichzeitig gehen Hüft- und Knieeingriffe einher mit einem hohen Risiko für eine tiefe Venenthrombose (TVT) und den daraus entstehenden Folgekomplikationen.“
Hüftgelenkoperationen und Kniegelenkopereration: Patienten haben sehr hohes venöses Thromboserisiko
Patienten mit bevorstehenden Hüftgelenkoperationen und Kniegelenkopererationen zählen bei Wertung des Risikos einer tiefen Venenthrombose (TVT) zu den Hochrisikopatienten. Operationsbedingte Blutungen in diesen Körperbereichen sind nicht unerheblich und stellen den ursächlichen Risikofaktor dar. Blutungesmengen von 1,5 bis 1,6 l bei Totaler Endoprothese des Hüftgelenks (TEP) oder einer Operation zur Kniegelenkendoprothese (Knieoberflächenersatz) sind nach den Erfahrungen von Dr. med. Patrick Mouret, Städtische Kliniken Frankfurt Höchst, Durchschnitt.
Postoperative tiefe Venenthrombose (TVT) häufig - Tod durch Lungenembolie vermeidbar
Die Relevanz einer zeitgemäßen Thromboseprophylaxe ergibt sich für Prof. Dr. med. Karsten E. Dreinhöfer, Fachklinik für Neurologie, Orthopädie, Innere Medizin und Kardiologie in Berlin, und Prof. Dr. med. Rüdiger Krauspe, Klinik und Poliklinik für Orthopädie und Orthopädische Chirurgie der Universität Düsseldorf, aus amerikanischen Daten, nach denen in der Klinik die postoperative TVT zu den zweithäufigsten Komplikationen und die Lungenembolie zu den häufigst vermeidbaren Todesursachen zählen.
Aber auch in Europa gehören venöse Thromboembolien (VTE) zu einer der häufigtsten Todesursachen. Die Zahl der durch VTE verursachten Todesfälle ist beachtlich und größer als die Summe der Todesfälle durch Brustkrebs, Prostatakrebs, AIDS und Verkehrsunfälle. Allein in Deutschland sterben jährlich 100 000 Personen an venösen Thromboembolien. Und im Bereich venöser Komplikationen führen die Lungenembolien mit 240 000 Todesfällen die Liste der häufigsten Todesursachen in Deutschland an, führt Prof. Krauspe an.
S3-Leitlinie regelt postoperative Thromboseprophylaxe in der Chirurgie
Postoperative Thromboseprophylaxe ist in der Chirurgie für den Patienten daher lebenswichtig. Denn wird auf sie verzichtet, führen nach Untersuchungen von Geeerts, WH, et al. (Chest 2004, 126: 338S-400S) bei 40-80% der Patienten zu tiefen Venenthrombosen und bei 0,2 – 5% zu Lungenembolien mit tödlichem Ausgang.
Die Möglicheiten einer rationalen Thromboseprophylaxe für Kniegelenkoperationen und Hüftgelenkendophrothesen sind in der aktuellen Leitinie S3 "Leitlinie zur stationären und ambulanten Thromboembolie-Prophylaxe in der Medizin", von den führenden Fachgesellschaften beschlossen, im April 2009 veröffentlicht worden.
Nach den Empfehlungen der S3-Leitlinie sollte die Thromboseprophylaxe bei größeren orthopädischen Operationen bis zu fünf Wochen erfolgen. (1) „Vertreter verschiedener medizinischer Fachgesellschaften empfehlen darin, Hochrisikopatienten – wie etwa jene nach Hüft- und Kniegelenkersatzoperation – über einen Zeitraum von vier bis fünf Wochen zu antikoagulieren“, sagte Prof. Krauspe. „Diese verlängerte Prophylaxe führt zu einer signifikanten Reduktion symptomatischer und asymptomatischer Thromboembolien.“ Bei dieser Therapieempfehlung wird berücksichtigt, dass das Thromboembolie-Risiko in den ersten 3 Monaten nach der Operation in dem Mass zunimmt, wie das Therapie-Mass einer Thromboseprophylaxe abnimmt.
Da die S3-Leitlinie arbeitstechnisch bedingt den therapeutischen Wissenstand bis 2007 berücksichtigt, bleiben innovative orale Medikationen unberücksichtigt. Das trifft auch auf die Berücksichtigung der oralen Medikation mit dem Antikoagulans Rivaroxaban zu, einem Faktor Xa-Inhibitor.
Orale Thromboseprophylaxe mit Rivaroxaban - Pharmakokinetischen Daten
Rivaroxaban ist ein kleines Molekül, das in der Blutgerinnungskaskade den Faktor Xa blockiert. Rivaroxaban bindet sowohl an den freie Faktor Xa als auch an den Faktor Xa im Prothrombinasekomplex. Es hemmt die Bildung von Thrombin aber auch von Blutgerinnseln.
Die Pharmakokinetischen Daten zeigen bei einer hohen Bioverfügbarkeit von 80-100% (C max 2-4 Std.) und einer Halbwertszeit von t ½ = 7-11 Std., dass zwei Drittel des Moleküls über die Leber abgebaut werden. Die Abbauprodukte werden zu 50% über die Niere (renal) und zu 50% über den Stuhl (fäkal) ausgeschieden. Nach Dr. Mouret treten keine aktiv zirkulierenden Abbauprodukte auf. Das verbleibende Drittel wird unverändert über die Niere ausgeschieden. Die Dosis von 1 Filmtablette (10 mg Rivaroxaban) pro Tag ist fix und unabhängig von Körpergewicht und Ernährung.
Eine effektive medikamentöse Venenthrombose-Prophylaxe soll 6 bis 10 Stunden nach der Operation beginnen und über einen Zeitraum von mindestens 14 Tagen dauern.
Faktor-Xa-Inhibitor Rivaroxaban - Ergebnisse des Studienprogramm RECORD
Der orale direkte Faktor-Xa-Inhibitor beugte im Phase-III-Studienprogramm RECORD venösen Thromboembolien signifikant wirksamer vor als das niedermolekulare Heparin Enoxaparin. (2)
Die Sicherheit war dabei vergleichbar, Blutungskomplikationen traten ähnlich selten auf. Für die EU-relevanten Studien (RECORD1, 2 und 3) liegt seit kurzem auch eine gepoolte Datenanalyse vor. (3)
RECORD Studien: Thromboserisiko durch Rivaroxaban im Vergleich zu Enoxaparin halbiert
„Ziel dieser Datenanalyse war es, die Häufigkeit des kombinierten primären Wirksamkeitsendpunktes aus den klinisch relevanten symptomatischen venösen Thromboembolien und der Gesamtmortalität sowie des primären Sicherheitsendpunktes aus den schweren Blutungen zu bestimmen“, sagte Prof. Krauspe. Nach einer Prophylaxedauer von rund zwei Wochen betrug die Inzidenz des primären Wirksamkeitsendpunktes unter einmal täglich 10 mg Rivaroxaban 0,4 Prozent gegenüber 0,8 Prozent unter einmal täglich 40 mg Enoxaparin. „Die relative Risikoreduktion betrug damit 56 Prozent und war statistisch signifikant“, so Prof. Krauspe. Legt man das Ende der geplanten Medikationsdauer zu Grunde – fünf Wochen in den Studien RECORD1 und 2, sowie zwei Wochen in RECORD3 – betrug der statistisch signifikante Unterschied sogar 62 Prozent. Die schweren Blutungen waren sowohl nach zwei Wochen als auch nach Abschluss der geplanten Medikationsphase vergleichbar selten aufgetreten (jeweils 0,2 Prozent nach zwei Wochen, bzw. 0,3 für Rivaroxaban versus 0,2 Prozent für Enoxaparin am Ende der Medikationsphase).
„Diese überlegene Wirksamkeit von Rivaroxaban lässt hoffen, dass eine Thromboseprophylaxe mit dem Faktor-Xa-Inhibitor zu einer Reduktion von tiefen Venenthrombosen, Lungenembolien und in der Folge von Todesfällen führt“, resümierte Prof. Krauspe.
Quickwert bei Antikoagulation: Gerinnungsmonitoring entfällt beim Antikoagulans Rivaroxaban
Beachtenswert ist, dass keine lineare Korrelation besteht zwischen Plasmaspiegel und dem Quickwert, der prozentual gemessenen Prothrombinzeit (PT). Damit ist ein Ablesen des Quickwerts nicht aussagekräftig. Ein Gerinnungsmonitoring entfällt. Lediglich die in Sekunden gemessene Prothrombinzeit gibt Anhaltspunkte für den Grad der Antikoagulation. Für die tägliche Praxis ist ferner wichtig, dass keine klinisch relevante Zunahme von Blutungszeiten bei Patienten gemessen wird, die mit ASS bzw. NSAR behandelt werden.
Nach der aktuellen Studienlage und den eigenen Erfahrungen aus 150 Hüft- und 100 Kniegelenkersatzoperationen ist Dr. Mouret überzeugt, dass sich mit dem Faktor-Xa-Inhibitor Rivaroxaban sowohl in der Akut- als auch in der Rehaklinik venöse Thromboembolien nach elektivem Hüft- oder Kniegelenkersatz effektiv vermeiden und in der Folge Todesfälle verhindern lassen.
Fazit der Record-Studien 1-3 zur Thromboseprophylaxe mit Rivaroxaban
Eine Analyse der gepoolten Daten der Studien RECORD1, 2 und 3 zeigt, dass Rivaroxaban über den Beobachtungszeitraum hinweg wirksamer als Enoxaparin schützt und dabei ebenso sicher ist. Eine Umstellung auf den oralen direkten Faktor-Xa-Inhibitor ist daher sowohl für Akut- als auch für Rehakliniken attraktiv. (MEDIZIN ASPEKTE; Dr. Joachim Wolff 05/2009)
Quellen
Workshop: Thromboseprophylaxe - neuester Stand
Sponsor: Bayer HealthCare AG
Hornbach, 07.05.2009
Referenten
weitere Quellen
Hüftgelenkersatz- und Kniegelenkersatzoperationen häufig Ursache für tiefe Venenthrombosen
Eine der Ursachen für tiefe Venenthrombosen sind in Kliniken größere operative Eingriffe, zu denen Hüftgelenkersatz- und Kniegelenkersatzpoerationen gehören. Die Zahl der Betroffen ist mit jährlich 204.018 Hüftgelenk- und 146.542 Kniegelenk-Endoprothesen (2007) beachtlich.
Aus der Sicht des Anästhesisten bestätigt Dr. med. Helmut Munkel, ENDO-Klinik Hamburg GmbH, Abteilung Anästhesie: „Große orthopädische Eingriffe sind nicht selten blutreich, und so ist die Aufgabe des Anästhesisten auch die eines ‚perioperativen’ Hämostaseologen. Gleichzeitig gehen Hüft- und Knieeingriffe einher mit einem hohen Risiko für eine tiefe Venenthrombose (TVT) und den daraus entstehenden Folgekomplikationen.“
Hüftgelenkoperationen und Kniegelenkopereration: Patienten haben sehr hohes venöses Thromboserisiko
Patienten mit bevorstehenden Hüftgelenkoperationen und Kniegelenkopererationen zählen bei Wertung des Risikos einer tiefen Venenthrombose (TVT) zu den Hochrisikopatienten. Operationsbedingte Blutungen in diesen Körperbereichen sind nicht unerheblich und stellen den ursächlichen Risikofaktor dar. Blutungesmengen von 1,5 bis 1,6 l bei Totaler Endoprothese des Hüftgelenks (TEP) oder einer Operation zur Kniegelenkendoprothese (Knieoberflächenersatz) sind nach den Erfahrungen von Dr. med. Patrick Mouret, Städtische Kliniken Frankfurt Höchst, Durchschnitt.
Postoperative tiefe Venenthrombose (TVT) häufig - Tod durch Lungenembolie vermeidbar
Die Relevanz einer zeitgemäßen Thromboseprophylaxe ergibt sich für Prof. Dr. med. Karsten E. Dreinhöfer, Fachklinik für Neurologie, Orthopädie, Innere Medizin und Kardiologie in Berlin, und Prof. Dr. med. Rüdiger Krauspe, Klinik und Poliklinik für Orthopädie und Orthopädische Chirurgie der Universität Düsseldorf, aus amerikanischen Daten, nach denen in der Klinik die postoperative TVT zu den zweithäufigsten Komplikationen und die Lungenembolie zu den häufigst vermeidbaren Todesursachen zählen.
Aber auch in Europa gehören venöse Thromboembolien (VTE) zu einer der häufigtsten Todesursachen. Die Zahl der durch VTE verursachten Todesfälle ist beachtlich und größer als die Summe der Todesfälle durch Brustkrebs, Prostatakrebs, AIDS und Verkehrsunfälle. Allein in Deutschland sterben jährlich 100 000 Personen an venösen Thromboembolien. Und im Bereich venöser Komplikationen führen die Lungenembolien mit 240 000 Todesfällen die Liste der häufigsten Todesursachen in Deutschland an, führt Prof. Krauspe an.
S3-Leitlinie regelt postoperative Thromboseprophylaxe in der Chirurgie
Postoperative Thromboseprophylaxe ist in der Chirurgie für den Patienten daher lebenswichtig. Denn wird auf sie verzichtet, führen nach Untersuchungen von Geeerts, WH, et al. (Chest 2004, 126: 338S-400S) bei 40-80% der Patienten zu tiefen Venenthrombosen und bei 0,2 – 5% zu Lungenembolien mit tödlichem Ausgang.
Die Möglicheiten einer rationalen Thromboseprophylaxe für Kniegelenkoperationen und Hüftgelenkendophrothesen sind in der aktuellen Leitinie S3 "Leitlinie zur stationären und ambulanten Thromboembolie-Prophylaxe in der Medizin", von den führenden Fachgesellschaften beschlossen, im April 2009 veröffentlicht worden.
Nach den Empfehlungen der S3-Leitlinie sollte die Thromboseprophylaxe bei größeren orthopädischen Operationen bis zu fünf Wochen erfolgen. (1) „Vertreter verschiedener medizinischer Fachgesellschaften empfehlen darin, Hochrisikopatienten – wie etwa jene nach Hüft- und Kniegelenkersatzoperation – über einen Zeitraum von vier bis fünf Wochen zu antikoagulieren“, sagte Prof. Krauspe. „Diese verlängerte Prophylaxe führt zu einer signifikanten Reduktion symptomatischer und asymptomatischer Thromboembolien.“ Bei dieser Therapieempfehlung wird berücksichtigt, dass das Thromboembolie-Risiko in den ersten 3 Monaten nach der Operation in dem Mass zunimmt, wie das Therapie-Mass einer Thromboseprophylaxe abnimmt.
Da die S3-Leitlinie arbeitstechnisch bedingt den therapeutischen Wissenstand bis 2007 berücksichtigt, bleiben innovative orale Medikationen unberücksichtigt. Das trifft auch auf die Berücksichtigung der oralen Medikation mit dem Antikoagulans Rivaroxaban zu, einem Faktor Xa-Inhibitor.
Orale Thromboseprophylaxe mit Rivaroxaban - Pharmakokinetischen Daten
Rivaroxaban ist ein kleines Molekül, das in der Blutgerinnungskaskade den Faktor Xa blockiert. Rivaroxaban bindet sowohl an den freie Faktor Xa als auch an den Faktor Xa im Prothrombinasekomplex. Es hemmt die Bildung von Thrombin aber auch von Blutgerinnseln.
Die Pharmakokinetischen Daten zeigen bei einer hohen Bioverfügbarkeit von 80-100% (C max 2-4 Std.) und einer Halbwertszeit von t ½ = 7-11 Std., dass zwei Drittel des Moleküls über die Leber abgebaut werden. Die Abbauprodukte werden zu 50% über die Niere (renal) und zu 50% über den Stuhl (fäkal) ausgeschieden. Nach Dr. Mouret treten keine aktiv zirkulierenden Abbauprodukte auf. Das verbleibende Drittel wird unverändert über die Niere ausgeschieden. Die Dosis von 1 Filmtablette (10 mg Rivaroxaban) pro Tag ist fix und unabhängig von Körpergewicht und Ernährung.
Eine effektive medikamentöse Venenthrombose-Prophylaxe soll 6 bis 10 Stunden nach der Operation beginnen und über einen Zeitraum von mindestens 14 Tagen dauern.
Faktor-Xa-Inhibitor Rivaroxaban - Ergebnisse des Studienprogramm RECORD
Der orale direkte Faktor-Xa-Inhibitor beugte im Phase-III-Studienprogramm RECORD venösen Thromboembolien signifikant wirksamer vor als das niedermolekulare Heparin Enoxaparin. (2)
Die Sicherheit war dabei vergleichbar, Blutungskomplikationen traten ähnlich selten auf. Für die EU-relevanten Studien (RECORD1, 2 und 3) liegt seit kurzem auch eine gepoolte Datenanalyse vor. (3)
RECORD Studien: Thromboserisiko durch Rivaroxaban im Vergleich zu Enoxaparin halbiert
„Ziel dieser Datenanalyse war es, die Häufigkeit des kombinierten primären Wirksamkeitsendpunktes aus den klinisch relevanten symptomatischen venösen Thromboembolien und der Gesamtmortalität sowie des primären Sicherheitsendpunktes aus den schweren Blutungen zu bestimmen“, sagte Prof. Krauspe. Nach einer Prophylaxedauer von rund zwei Wochen betrug die Inzidenz des primären Wirksamkeitsendpunktes unter einmal täglich 10 mg Rivaroxaban 0,4 Prozent gegenüber 0,8 Prozent unter einmal täglich 40 mg Enoxaparin. „Die relative Risikoreduktion betrug damit 56 Prozent und war statistisch signifikant“, so Prof. Krauspe. Legt man das Ende der geplanten Medikationsdauer zu Grunde – fünf Wochen in den Studien RECORD1 und 2, sowie zwei Wochen in RECORD3 – betrug der statistisch signifikante Unterschied sogar 62 Prozent. Die schweren Blutungen waren sowohl nach zwei Wochen als auch nach Abschluss der geplanten Medikationsphase vergleichbar selten aufgetreten (jeweils 0,2 Prozent nach zwei Wochen, bzw. 0,3 für Rivaroxaban versus 0,2 Prozent für Enoxaparin am Ende der Medikationsphase).
„Diese überlegene Wirksamkeit von Rivaroxaban lässt hoffen, dass eine Thromboseprophylaxe mit dem Faktor-Xa-Inhibitor zu einer Reduktion von tiefen Venenthrombosen, Lungenembolien und in der Folge von Todesfällen führt“, resümierte Prof. Krauspe.
Quickwert bei Antikoagulation: Gerinnungsmonitoring entfällt beim Antikoagulans Rivaroxaban
Beachtenswert ist, dass keine lineare Korrelation besteht zwischen Plasmaspiegel und dem Quickwert, der prozentual gemessenen Prothrombinzeit (PT). Damit ist ein Ablesen des Quickwerts nicht aussagekräftig. Ein Gerinnungsmonitoring entfällt. Lediglich die in Sekunden gemessene Prothrombinzeit gibt Anhaltspunkte für den Grad der Antikoagulation. Für die tägliche Praxis ist ferner wichtig, dass keine klinisch relevante Zunahme von Blutungszeiten bei Patienten gemessen wird, die mit ASS bzw. NSAR behandelt werden.
Nach der aktuellen Studienlage und den eigenen Erfahrungen aus 150 Hüft- und 100 Kniegelenkersatzoperationen ist Dr. Mouret überzeugt, dass sich mit dem Faktor-Xa-Inhibitor Rivaroxaban sowohl in der Akut- als auch in der Rehaklinik venöse Thromboembolien nach elektivem Hüft- oder Kniegelenkersatz effektiv vermeiden und in der Folge Todesfälle verhindern lassen.
Fazit der Record-Studien 1-3 zur Thromboseprophylaxe mit Rivaroxaban
Eine Analyse der gepoolten Daten der Studien RECORD1, 2 und 3 zeigt, dass Rivaroxaban über den Beobachtungszeitraum hinweg wirksamer als Enoxaparin schützt und dabei ebenso sicher ist. Eine Umstellung auf den oralen direkten Faktor-Xa-Inhibitor ist daher sowohl für Akut- als auch für Rehakliniken attraktiv. (MEDIZIN ASPEKTE; Dr. Joachim Wolff 05/2009)
Quellen
Workshop: Thromboseprophylaxe - neuester Stand
Sponsor: Bayer HealthCare AG
Hornbach, 07.05.2009
Referenten
- S3-Leitlinien und Standards zur Thromboseprophylaxe
Prof. Dr. med. Rüdiger Krauspe
Universitätsklinikum Düsseldorf
Klinik und Poliklinik für Orthopädie
und Orthopädische Chirurgie
- Klinik: Praktische Gesichtspunkte zur Thromboseprophylaxe
Dr. med. Patrick Mouret
Städtische Kliniken
Frankfurt am Main - Höchst
Orthopädische Klinik
- Thromboseprophylaxe aus anästhesiologischer Sicht: Wichtige Anwendungsaspekte und Erfahrungen bei regionalen Verfahren
Dr. med. Helmut Munkel
ENDO-Klinik Hamburg GmbH
Abteilung Anästhesie
- Thromboseprophylaxe - ein MUSS: Aktuelle Entwicklung und Perspektiven
Prof. Dr. med. Karsten E. Dreinhöfer
Fachklinik für Neurologie, Orthopädie
Innere Medizin und Kardiologie
Berlin
weitere Quellen
- http://www.uni-duesseldorf.de/AWMF/ll/003-001.pdf, Zugriff: 24.04.09
- RECORD1: Eriksson BI et al., NEJM 2008; 358: 2765–2775, RECORD2: Kakkar AK et al., Lancet 2008; 372: 31–39 ; RECORD3: Lassen MR et al., NEJM 2008; 358: 2776–2786, RECORD4: Turpie AGG et al. Blood 2008; Vol 112, Abstract 35, 19
- Turpie AGG. Eur Heart J 2008; Vol 29, Abstract Supp P4760, 827
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