Die personalisierte Krebstherapie stand auf der 45. Jahrestagung der American Society of Clinical Oncology (ASCO) im Focus. Ca. 30.000 internationale Delegierte nahmen in Orlando/Florida an diesem weltweit bedeutenden Onkologie-Kongress teil. Mit mehr als 500 wissenschaftlichen Abstracts zu 20 Tumorentitäten konnte sich Roche auf dem Kongress kritischen Fachkreisen präsentieren. Bemerkenswerte Fortschritte wurden nicht nur durch die konsequente Weiterentwicklung bereits etablierter Therapieregime mit Trastuzumab, Erlotinib und Bevacizumab erzielt; auch innovative Substanzen, wie der BRAF-Inhibitor PLX4032 und das gegen die HER2-Domain gerichtete Antikörper-Arzneimittel-Konjugat T-DM1 bieten Aussicht auf wesentlich verbesserte Therapiechancen.

Die Highlights des diesjährigen ASCO zogen sich erneut durch eine Vielzahl von Indikationen. Eine Auswahl der wichtigsten Ergebnisse

Fortgeschrittenes, HER2-positives Magenkarzinom: ToGA-Studie zeigt signifikanten Überlebensvorteil durch Trastuzumab
Als Durchbruch in der Behandlung des fortgeschrittenen und inoperablen Magenkarzinoms werden die Ergebnisse der Phase-III-Studie ToGA angesehen. Danach haben Patienten, deren Magenkarzinom den Wachstumsfaktor-Rezeptor HER2 überexprimiert, einen signifikanten Benefit von Trastuzumab (Herceptin®). Wie beim HER2-positiven Mammakarzinom, bei dem der HER2-Antikörper inzwischen als Therapiestandard gilt, führte Trastuzumab auch beim HER2-positiven Magenkarzinom zu einer signifikanten Verbesserung der Prognose. In der ToGA-Studie verlängerte die Zugabe von Trastuzumab zu einer Standardchemotherapie, bestehend aus einem Fluoropyrimidin oder intravenös verabreichtem 5 FU und Cisplatin, die mediane Überlebensdauer signifikant auf 13,8 Monate, gegenüber
11,1 Monaten bei alleiniger Chemotherapie (p = 0,0046) und verringerte das Mortalitätsrisiko um 26 % (1).

Metastasiertes, HER2-positives Mammakarzinom: Pertuzumab und T-DM1 erweitern Therapiespektrum
Für vorbehandelte Patientinnen mit metastasiertem, HER2-positivem Mammakarzinom, die unter Trastuzumab oder/und Lapatinib progredient sind, gibt es bisher nur wenige Therapieoptionen. Große Hoffnungen werden daher in den HER-Dimerisierungsinhibitor Pertuzumab gesetzt, der nach den vorliegenden Studiendaten als Monotherapie wirksam gegen HER2-positiven Brustkrebs ist. Die aktuellen Daten weisen aber auch darauf hin, dass eine Kombination aus Pertuzumab und Trastuzumab in diesem Krankheitsstadium effektiver ist, als eine Monotherapie mit einem der beiden Antikörper. Zudem war die Antikörper-Kombination auch bei Patienten wirksam, bei denen eine alleinige Therapie mit Trastuzumab bzw. Pertuzumab bereits versagt hatte (2).

Als erster Vertreter der neuen Wirkstoffklasse der HER2-Antikörper-Arzneimittel-Konjugate (Antibody-Drug Conjugate; ADC) wurde T-DM1 in einer Phase-II-Studie bei vorbehandelten Patientinnen mit metastasiertem, HER2-positivem Mamma-karzinom untersucht. Bei diesem Therapieprinzip fungiert der HER-2 Antikörper Trastuzumab als Vektor, über den das antimikrotubulär wirkende Zytostatikum DM1 direkt im Tumor freigesetzt wird. Den ersten Ergebnissen einer Phase-II-Studie zufolge, an der 112 chemotherapeutisch vorbehandelte Patientinnen im metastasierten Stadium mit Progress unter einer HER2-zielgerichteten Therapie (Trastuzumab  Lapatinib) teilnahmen, erreichten mehr als ein Drittel der Frauen unter der Folgetherapie mit T-DM1 eine komplette oder partielle Remission (3). Die Monotherapie mit T-DM1 könnte daher Patientinnen in einem fortgeschrittenen Krankheitsstadium eine viel versprechende Therapieoption eröffnen.

Fortgeschrittenes, HER2-negatives Mammakarzinom: RIBBON-1-Studie bestätigt Benefit von Bevacizumab in der breiten Anwendung
Die Ergebnisse der Ribbon-1-Studie zeigten eine signifikante Verbesserung des progressionsfreien Überlebens und der Ansprechrate bei einer First-line-Therapie mit Bevacizumab (Avastin®) in Kombination mit sieben gängigen Chemotherapie-Schemata. Damit wurden die Ergebnisse der früheren Phase-III-Studien E2100 und AVADO, in denen der VEGF-Antikörper mit Taxanen kombiniert wurde, in vollem Umfang bestätigt. Mit den Ribbon-1-Ergebnissen liegen nun erstmals auch Daten für die Kombination mit dem oralen Zytostatikum Capecitabin (Xeloda®) vor. Die stratifizierte Auswertung zeigte, dass das progressionsfreie Überleben in der Capecitabin-Kombination von 5,7 Monaten (Plazebo) auf 8,6 Monate (HR = 0,69) verlängert werden konnte. Auch das Therapieansprechen zeigte ebenfalls deutliche Verbesserungen zugunsten dieser Kombinationen und wurde von 23,6 auf 35,4 % gesteigert (4).

Fortgeschrittenes NSCLC: SATURN- und ATLAS-Studie belegen Nutzen von Erlotinib und Bevacizumab in der Erhaltungstherapie
Einen Wendepunkt in der Therapie des fortgeschrittenen nicht-kleinzelligen Bronchialkarzinoms (NSCLC) markieren die Ergebnisse der beiden Erhaltungstherapie-Studien SATURN und ATLAS. In beiden Phase-III-Studien erhielten die Patienten zunächst eine moderne platinhhaltige First-Line-Therapie, die in der ATLAS-Studie mit Bevacizumab kombiniert wurde. Patienten mit erfolgreichem Ansprechen (komplette/partielle Remission oder Krankheitsstabilisierung) wurden direkt anschließend mit Erlotinib (Tarceva®) (SATURN-Studie) bzw. Erlotinib und Bevacizumab (ATLAS-Studie) behandelt. Mit einer signifikanten Abnahme des Progressions-risikos um 29 % (p < 0,0001) in der SATURN-Studie bzw. 28 % (p = 0,0012) in der ATLAS-Studie erreichten beide Studien ihren primären Endpunkt (5, 6).

Fortgeschrittenes NSCLC: AVAiL-, ARIES- und SAiL-Daten bestätigen günstiges Verträglichkeitsprofil von Bevacizumab im Versorgungsalltag
Aktuellen Daten der Studien AVAiL, ARIES und SAiL zufolge ist Bevacizumab auch bei älteren Patienten und solchen mit Hirn-Metastasen, kardiovaskulären Begleiterkrankungen und schlechtem Allgemeinzustand gut wirksam und verträglich. Patienten älter/gleich 65 Jahre waren in der AVAiL-Studie sogar seltener von schwerer Hypertonie, Proteinurie und gastrointestinalen Perforationen (Grad größer/gleich 3) betroffen als Jüngere (7).

Das günstige Verträglichkeitsprofil von Bevacizumab im Versorgungsalltag wurde durch die aktuelle Interimsanalyse der amerikanischen ARIES-Studie bestätigt, in der bisher (Stichtag 9.2.2009) die Daten von 1.758 Patienten, davon 33,2 %
älter/gleich 70 Jahre und 6,9 % älter/gleich 80 Jahre ausgewertet wurden. Der Angiogenesehemmer zeigte in der breiten Anwendung ein vergleichbares Verträglichkeitsprofil, wie es aus den randomi-sierten klinischen Studien bekannt ist. Gastrointestinale Perforationen wurden hier bei 0,8 % der Patienten beobachtet, wobei ältere Patienten und solche mit schlechtem Allgemein-zustand nicht überproportional häufig betroffen waren (8).

Bei einem noch größeren Patientenkollektiv verdeutlichte die weltweit durchgeführte SAiL-Studie die Sicherheit und Verträglichkeit von Bevacizumab im klinischen Alltag. Bis März 2009 wurden die Daten von 2.166 Patienten aus 400 Zentren ausgewertet. Die Studie bestätigte das auch im Versorgungs-alltag gut beherrschbare Sicherheitsprofil von Bevacizumab und zeigte zugleich, dass bei weniger stark selektionierten Patienten ähnliche Therapieergebnisse erreicht werden, wie in den zulassungsrelevanten Phase-III-Studien (9).

Metastasiertes Pankreaskarzinom: AViTA-Studie bekräftigt Rash als prädiktiven Marker für Überlebensvorteil durch Erlotinib
Die AViTA-Studie ist die zweite große Phase-III-Studie, in der Patienten mit einem Erlotinib-induzierten akne-ähnlichen Hautausschlag (Rash) länger überleben als solche ohne therapieinduzierte Hautreaktionen. Anders als in der zulassungsrelevanten PA.3-Studie, in der der Überlebensvorteil nur bei Patienten mit stärkerem Rash (Grad > 1) evident war, lebten in der AViTA-Studie auch Patienten mit leichtem Hautausschlag länger. Die Manifestation akneähnlicher Hautreaktionen jeglicher Intensität war mit einem um 46 % signifikant reduzierten Mortalitätsrisiko assoziiert (p < 0,0001) (10).

Fortgeschrittenes Nierenzellkarzinom: Finale Ergebnisse der AVOREN-Studie zeigen erstmals medianes Gesamtüberleben von mehr als 3 Jahren in der Sequenztherapie mit Bevacizumab first line
Besonders groß sind die Fortschritte der zielgerichteten Therapie beim fortgeschrittenen Nierenzellkarzinom. In der Phase-III-Studie AVOREN, in der bei nicht medikamentös vorbehandelten Patienten Bevacizumab plus Interferon-alpha2a mit einer Interferon-Monotherapie verglichen wurde, erhöhte der Angiogenesehemmer die Ansprechrate von 12 auf 31 % (p < 0,0001) und verlängerte das mediane pro-gressionsfreie Überleben von 5,5 auf 10,4 Monate (p < 0,0001). Einen besonders großen Vorteil im Gesamtüberleben hatten Patienten, die in der First-line-Therapie mit Bevacizumab behandelt wurden und nach Progress einen Tyrosinkinase-Inhibitor erhielten. Mit median 38,6 Monaten lebten diese Patienten trotz des fortgeschrittenen Krankheitsstadiums noch länger als drei Jahre (HR = 0,80) (11).

Metastasiertes malignes Melanom: Phase-I-Daten zu BRAF-Inhibitor PLX4032 vorgestellt
Patienten mit metastasiertem malignen Melanom haben eine sehr schlechte Prognose. Besondere Erwartungen werden daher in die Entwicklung des oralen BRAF-Inhibitors PLX4032 (R7204) gesetzt, der selektiv die aktivierende Mutation V600E der BRAF-Kinase hemmt. Diese onkogene Mutation ist bei circa 60 % aller malignen Melanome nachweisbar und stellt daher ein viel versprechendes Target für eine gezielte Therapie dar.

In einer Dosis-Eskalationsstudie sprachen von sieben Patienten mit V600E-positivem Tumor fünf mit einer bis zu 83 %igen Tumorregression an, zwei von vier Patienten mit unbekanntem Mutationsstatus erreichten eine bis zu 50 %ige Tumorregression. Das progressionsfreie Überleben der auf PLX4032 ansprechen-den Patienten betrug 4 bis 14 Monate und verdeutlichte damit die herausragende Bedeutung der aktivierenden BRAF-Mutation als Target für eine Therapie des malignen Melanoms (12). Weiterführende Phase-II/III-Studien werden in Kürze begonnen.

Quellen

1. Van Cutsem E et al., ASCO 2009, Abstr. LBA4509
   
2. Cortés J et al., ASCO 2009, Abstr. 1022
   
3. Vogel CL et al., ASCO 2009, Abstr. 1017
   
4. Robert NJ et al., ASCO 2009, Abstr. 1005
   
5. Cappuzzo F, et al., ASCO 2009, Abstr. 8001
   
6. Miller VA et al., ASCO 2009, Abstr. LBA8002
   
7. Leighl NB et al., ASCO 2009, Abstr. 8050
   
8. Fischbach N et al., ASCO 2009, Abstr. 8040
   
9. Crino L et al., ASCO 2009, Abstr. 8043
   
10. Verslype C et al., ASCO 2009 Abstr. 4532 und Poster
    
11. Escudier BJ et al., ASCO 2009, Abstr. 5020
    
12. Flaherty K et al., ASCO 2009, Abstr. 9000

Vortragsreihe in Köln
Post-ASCO 2009
Fortschritte in der Krebstherapie: Wo stehen wir?
Veranstalter: Roche Pharma AG
Referenten

• PD Dr. Roland Kreutzer
  Center of Excellence for RNA Therapeutics Roche Kulmbach GmbH
  Die RNA-Interferenz als Grundlage zukünftiger therapeutischer Strategien
  
• ASCO Highlights 2009 - was ist wichtig für Klinik und Praxis?
  Prof. Dr. Jürgen Wolf
  Klinik l für Innere Medizin, Centrum für Integrierte Onkologie
  Klinikum der Universität zu Köln
  
• Update zur Therapie von Lungentumoren
  Prof. Dr. Martin Wolf
  Klinik für Hämatologie und Onkologie
  Klinikum Kassel
  
• Was ist neu in der Brustkrebstherapie?
  Prof. Dr. Nadia Harbeck
  Brustzentrum der Klinik und Poliklinik für Frauenheilkunde und Geburtshilfe
  Köln
  
• Aktuelle Daten zur Therapie gastrointestinaler Tumoren
  Prof. Dr. Volker Heinemann
  Klinikum der Universität München-Großhadern
  München